SelectMDx for Prostate Cancer

Helps identify patients at increased risk for aggressive disease, thereby aiding in the selection of men for prostate biopsy. 

SelectMDx provides the likelihood of detecting prostate cancer upon biopsy, and the probability for high-grade versus low-grade disease, with an area under the curve (AUC) of 0.88 (95% CI: 0.84-0.91).

High Risk men may benefit from prostate biopsy and early detection: 

High Risk Report

Very Low Risk men may avoid unnecessary invasive procedures with routine follow up and screening. The result indicates a very low likelihood for the detection of Gleason score ≥7 prostate cancer upon biopsy with a negative predictive value 98%, and a negative predictive value 99% for Gleason score ≥8 prostate cancer. 

SelectMDx for Prostate Cancer is a reverse transcription PCR (RT-PCR) assay performed on post-DRE (digital rectal examination), first-void urine specimens from patients with clinical risk factors for prostate cancer, who are being considered for biopsy. The test measures the mRNA levels of the DLX1 and HOXC6 biomarkers, using KLK3 expression as internal reference, to aid in patient selection for prostate biopsy. Higher expression levels of DLX1 and HOXC6 mRNA are associated with an increased probability for high-grade (Gleason score (GS) ≥ 7) prostate cancer.

Background

PSA screening has become a controversial subject within the medical community, with concerns about the identification of patients with indolent prostate cancer and overtreatment, leading to recommendations for elimination of its use in routine screening for prostate cancer. However PSA screening has improved early detection of prostate cancer, resulting in an increased likelihood for curative treatment. Many urologists are concerned about a return to the pre-PSA era, when the detection of advanced prostate cancer was far more common.  Delayed diagnosis of prostate cancer will, in some instances, lead to poorer outcomes, and will inevitably result in greater healthcare costs to effectively treat these patients and lower quality of life.

Despite the negative perception of the PSA test, most urologists support its use as an early warning mechanism for the detection of prostate cancer, although it is clear the test has limitations. When PSA is utilized, men with a high or rising PSA may be subjected to a prostate biopsy.  Urologists typically perform a transrectal ultrasound guided (TRUS) prostate biopsy for high-risk patients with an elevated or rising PSA level, obtaining approximately 10 to 12 needle-core tissue samples according to the current standard of care.

Of note, an abnormal PSA result can often be caused by factors other than cancer, including infection, inflammation, or other benign conditions, such as benign prostatic hyperplasia (BPH). This leads to the inclusion of many men without cancer among those who are being subjected to prostate biopsies, i.e. false-positive PSA screening.  However, because of the semi-random and limited nature of sampling of the prostate during biopsy, many cancers are undetected by histopathologic review. Studies by urology and pathology opinion leaders report that initial prostate biopsy histopathology has a 20% to 30% chance of missing a tumor, i.e. the biopsy false-negative rate.

Of the nearly 2 million prostate biopsies performed each year, less than a third find cancer, due to false-positive PSA results. Most of these men could have avoided a painful and invasive prostate biopsy procedure, with its associated side effects and costs.

SelectMDx for Prostate Cancer is a proprietary urine-based, molecular test that offers a non-invasive, ‘liquid biopsy’ method to identify a patient’s risk for prostate cancer, helping to both reduce unnecessary prostate biopsy procedures with their concomitant complications and expenses, and to identify those men at increased risk of harboring high-grade disease who may benefit most from earlier detection.   

Analytical Validation

The SelectMDx assay has been analytically validated and results have been compiled for publication.  The analytical validation consisted of summaries of the Analytical Specificity, Analytical Sensitivity, Cross-Reactivities, Interference, Limits of Quantification and Detection, Linearity, Measurable analyte range, Reproducibility and Repeatability and test Robustness.   All measurements met the internal criteria to satisfy the successful analytical validation of the assay.

Clinical Performance

For optimal clinical performance of SelectMDx a molecular biomarker algorithm was developed and validated in two prospective independent cohorts using post-DRE, first-void urine specimens collected from multiple clinics. This algorithm is based on a combination of the mRNA biomarkers and traditional clinical parameters like PSA, PSA density, DRE, age and family history of prostate cancer, and is designed to help identify patients likely to have high-grade prostate cancer detected upon biopsy (GS ≥ 7). The samples were collected after DRE from men with elevated serum PSA levels (in conjunction with potentially an abnormal DRE or family history) who were scheduled for a prostate biopsy because of suspicion of prostate cancer. The first cohort of 519 samples was used as training set for the development of the prostate cancer risk score, which was subsequently validated in a second cohort of urine samples of 386 men. The risk score based on the 2-gene mRNA urine assay combined with the available traditional clinical risk factors resulted in a significantly better patient risk stratification compared to current methods in clinical practice and segregates patients into their chances of harboring no, low-grade or high-grade prostate cancer.

References:

  1. Van Neste et al, Detection of High-Grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score. European Urology 2016. 
  2. Leyten et al, 2015, Clinical Cancer Research, 21-13, pg. 3061-3070. Identification of a Candidate Gene Panel for the Early Diagnosis of Prostate Cancer.
  3. Pfafll, 2001, Nucleic Acid research, 29-9, pg. 2002-2007. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR.
  4. Lucia et al, 2008, Cancer Prev Res, 167-173. Pathologic Characteristics of Cancers Detected in the Prostate Cancer Prevention Trial: Implications for Prostate Cancer Detection and Chemoprevention.
  5. Dijkstra et al, Validation of a New Urine Test for the Early Diagnosis of Clinically Significant Prostate Cancer. Proceedings from SIU 2015, MP0302, p10.
  6. Guidelines EAU (European Association of Urology: www.uroweb.org)
  7. Richtlijnen NVU (Nederlandse vereniging voor Urologen: www.nvu.nl)
  8. Guidelines NVU (Dutch Society of Urologists)

SelectMDx für Prostatakrebs

Unterstützt die Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko für eine aggressive Erkrankung und erleichtert dadurch den Prozess der Auswahl von Männern für eine Prostatabiopsie.

SelectMDx bietet die Wahrscheinlichkeit der Erkennung von Prostatakrebs anhand der Biopsie und der Wahrscheinlichkeit für hochgradige oder geringgradige Erkrankung, mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,88 (95%-KI: 0,84–0,91).

Männer mit hohem Risiko können von einer Prostatabiopsie und Früherkennung profitieren:

High Risk Report

Bei Männern mit sehr geringem Risiko können unnötige invasive Eingriffe mit routinemäßiger Nachsorge und Voruntersuchung vermieden werden. Die Ergebnisse weisen auf eine sehr geringe Wahrscheinlichkeit für die Feststellung eines Gleason-Scores ≥7 für Prostatakrebs anhand einer Biopsie hin, mit einem negativen Prognosewert von 98 % und einem negativen Prognosewert von 99 % für einen Gleason-Score ≥8 für Prostatakrebs.

SelectMDx für Prostatakrebs ist ein RT-PCR-Assay (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction [Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion]), der anhand von Urinproben durchgeführt wird, die sofort nach einer DRE (digital rectal examination [digitale Rektaluntersuchung]) von Patienten mit klinischen Risikofaktoren für Prostatakrebs entnommen werden, die für eine Prostatabiopsie infrage kommen. Mit dem Test werden unter Verwendung der KLK3-Expression als interne Referenz die mRNA-Werte der Biomarker DLX1 und HOXC6 bestimmt, um die Patientenauswahl für eine Prostatabiopsie zu erleichtern. Höhere Expressionsspiegel der mRNA von DLX1 und HOXC6 werden im Zusammenhang mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für einen hochgradigen (Gleason-Score (GS) ≥7) Prostatakrebs gesehen.

Hintergrund

PSA-Screening ist ein umstrittenes Thema in der medizinischen Gemeinschaft, mit Bedenken hinsichtlich der Identifikation von Patienten mit indolentem Prostatakrebs und Übertherapie, was zu Empfehlungen geführt hat, seine Anwendung im Rahmen der Routinefrüherkennung für Prostatakrebs einzustellen. PSA-Screening hat jedoch die Früherkennung von Prostatakrebs verbessert und dadurch die Wahrscheinlichkeit für eine kurative Behandlung erhöht. Viele Urologen haben Bedenken, dass dies eine Rückkehr zu den Zeiten vor dem PSA-Screening bedeuten könnte, als die Erkennung von fortgeschrittenem Prostatakrebs weit häufiger war. Eine verzögerte Diagnose von Prostatakrebs wird in manchen Fällen zu schlechteren Ergebnissen führen, die Gesundheitsfürsorgekosten für eine effektive Behandlung dieser Patienten zwangsläufig erhöhen und die Lebensqualität reduzieren.

Trotz der negativen Einstellung gegenüber dem PSA-Test wird seine Anwendung als Frühwarnmechanismus für die Erkennung von Prostatakrebs von den meisten Urologen unterstützt. Es ist jedoch klar, dass der Test seine Grenzen hat. Bei Anwendung eines PSA-Tests könnten Männer mit einem hohen oder steigenden PSA-Wert einer Prostatabiopsie unterzogen werden. Bei Hochrisikopatienten mit einem hohen oder steigenden PSA-Wert führen Urologen gewöhnlich eine transrektale, Ultraschall-geführte (TRUS) Prostatabiopsie durch und erhalten ungefähr 10 bis 12 Stanzbiopsie-Gewebeproben in Übereinstimmung mit dem aktuellen Versorgungsstandard.

Es ist zu beachten, dass ein auffälliges PSA-Ergebnis häufig durch andere Faktoren als Krebs verursacht werden kann, einschließlich Infektion, Entzündung oder andere gutartige Erkrankungen wie benigne Prostatahyperplasie (BPH). Dies führt dazu, dass aufgrund eines falsch-positiven PSA-Tests viele Männer ohne Krebs einer Prostatabiopsie unterzogen werden. Aufgrund der halbzufälligen und begrenzten Natur der Entnahme von Prostataproben während der Biopsie werden viele Krebserkrankungen bei der histopathologischen Untersuchung nicht erkannt. Studien von Meinungsführern der Urologie und Pathologie berichten, dass die Wahrscheinlichkeit, bei der anfänglichen Prostatabiopsie-Histopathologie einen Tumor zu übersehen, d. h. die falsch-negative Biopsierate, 20 % bis 30 % beträgt.

Von den nahezu 2 Millionen Prostatabiopsien, die pro Jahr durchgeführt werden, führen aufgrund von falsch-positiven PSA-Ergebnissen weniger als ein Drittel zur Erkennung von Krebs. Bei den meisten dieser Männer hätte eine schmerzhafte und invasive Prostatabiopsie mit den damit verbundenen Nebenwirkungen und Kosten vermieden werden können.

SelectMDx für Prostatakrebs ist ein geschützter, molekularer Urintest, der eine nicht-invasive „Liquid Biopsy“-Methode zur Identifikation des Risikos eines Patienten für Prostatakrebs bietet. Er hilft, unnötige Prostatabiopsieverfahren mit den damit einhergehenden Komplikationen und Kosten zu reduzieren, und Männer mit einem erhöhten Risiko für eine hochgradige Erkrankung zu identifizieren, die am meisten von einer Früherkennung profitieren könnten.

Analytische Validierung

Der SelectMDx-Assay wurde analytisch validiert, und die Ergebnisse wurden zur Veröffentlichung zusammengestellt. Die analytische Validierung bestand aus Zusammenfassungen von analytischer Spezifität, analytischer Sensitivität, Kreuzreaktivitäten, Interferenz, Quantifizierungs- und Erkennungsgrenzen, Linearität, messbarem Analytbereich, Reproduzierbarkeit und Wiederholbarkeit sowie Testrobustheit. Alle Messungen erfüllten die internen Kriterien, um der erfolgreichen analytischen Validierung des Tests zu genügen.

Klinische Leistung

Für eine optimale klinische Leistung des SelectMDx wurde ein molekularer Biomarker-Algorithmus entwickelt und in zwei prospektiven, unabhängigen Kohorten unter Verwendung von Urinproben, die an mehreren Kliniken sofort nach einer DRE entnommen wurden, validiert. Dieser Algorithmus basiert auf einer Kombination der mRNA-Biomarker mit herkömmlichen klinischen Parametern wie PSA, PSA-Dichte, DRE, Alter und Familienhistorie von Prostatakrebs, und ist für die Identifikation von Patienten konzipiert, bei denen eine Biopsie wahrscheinlich einen hochgradigen Prostatakrebs aufdecken würde (GS ≥7). Die Proben wurden nach der DRE von Männern mit erhöhten PSA-Spiegeln im Serum entnommen (zusammen mit einer potenziell auffälligen DRE oder Familienhistorie), für die aufgrund eines Verdachts auf Prostatakrebs eine Prostatabiopsie geplant war. Die erste Kohorte von 519 Proben wurde als Trainingsset für die Entwicklung des Prostatakrebs-Risikoscores verwendet, der anschließend in einer zweiten Kohorte von Urinproben von 386 Männern validiert wurde. Der auf dem 2-Gen-mRNA-Urinassay in Kombination mit den verfügbaren herkömmlichen klinischen Risikofaktoren basierende Risikoscore führte zu einer signifikant besseren Stratifizierung des Patientenrisikos im Vergleich zu den gegenwärtigen in der klinischen Praxis verwendeten Methoden und trennt die Patienten hinsichtlich ihres Risikos für keinen, geringgradigen oder hochgradigen Prostatakrebs.

Referenzen:

  1. Van Neste et al, Detection of High-Grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score. European Urology 2016.
  2. Leyten et al, 2015, Clinical Cancer Research, 21-13, pg. 3061-3070. Identification of a Candidate Gene Panel for the Early Diagnosis of Prostate Cancer.
  3. Pfafll, 2001, Nucleic Acid research, 29-9, pg. 2002-2007. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR.
  4. Lucia et al, 2008, Cancer Prev Res, 167-173. Pathologic Characteristics of Cancers Detected in the Prostate Cancer Prevention Trial: Implications for Prostate Cancer Detection and Chemoprevention.
  5. Dijkstra et al, Validation of a New Urine Test for the Early Diagnosis of Clinically Significant Prostate Cancer. Proceedings from SIU 2015, MP0302, p10.
  6. Guidelines EAU (European Association of Urology: www.uroweb.org)
  7. Richtlijnen NVU (Nederlandse vereniging voor Urologen: www.nvu.nl)
  8. Guidelines NVU (Dutch Society of Urologists)

SelectMDx pour le cancer de la prostate

Aide à identifier les patients qui présentent un risque accru de maladie agressive, facilitant ainsi la sélection d’hommes pour une biopsie de la prostate.

SelectMDx permet de déterminer la probabilité de détecter un cancer de la prostate à partir d’une biopsie et de déterminer la probabilité de maladie de haut grade vs de bas grade, avec une aire sous la courbe (ASC) de 0,88 (IC à 95 % : 0,84–0,91).

Les hommes à haut risque peuvent tirer des bénéfices de la biopsie de la prostate et de la détection précoce :

High Risk Report

Les hommes à risque très faiblepeuvent éviter des procédures invasives inutiles grâce à un suivi et un dépistage de routine. Les résultats indiquent une probabilité très faible de détecter un cancer de la prostate d’un score de Gleason ≥ 7 après une biopsie, avec une valeur prédictive négative de 98 %, et une valeur prédictive négative de 99 % pour un cancer de la prostate d’un score de Gleason de ≥ 8.

SelectMDx pour le cancer de la prostate est un test de transcription inverse suivie d’une réaction en chaîne par polymérase (reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR) réalisé après un toucher rectal (TR) sur des échantillons de premier jet d’urine de patients qui présentent des facteurs de risque clinique pour le cancer de la prostate et chez qui une biopsie de la prostate est envisagée. En mesurant les taux d’ARNm des biomarqueurs DLX1 et HOXC6, et en se servant de l’expression du gène KLK3 en tant que référence interne, ce test permet de faciliter la sélection des patients pour une biopsie de la prostate. Des taux élevés d’expression de l’ARNm DLX1 et HOXC6 sont associés à une augmentation du risque de cancer de la prostate de haut grade (score de Gleason [SG] ≥ 7).

Contexte

Le dépistage de l’antigène prostatique spécifique (Prostate Specific Antigen, PSA) est devenu un sujet de controverse au sein de la communauté médicale, en raison de préoccupations concernant l’identification de patients atteints de cancer de la prostate indolent et le surtraitement, débouchant sur des recommandations pour l’élimination de son utilisation dans le dépistage de routine du cancer de la prostate. Cependant, le dépistage du PSA a permis d’améliorer la détection précoce du cancer de la prostate, permettant d’augmenter les possibilités de traitement curatif. Beaucoup d’urologues sont préoccupés par un retour à l’époque pré-PSA, quand beaucoup plus de cancers de la prostate à un stade déjà avancé étaient détectés. Les diagnostics tardifs de cancer de la prostate mèneront, dans certains cas, à de plus mauvais résultats et aboutiront inévitablement à de plus grandes dépenses de santé pour traiter efficacement ces patients et à une moindre qualité de vie.

Malgré la perception négative de l’examen du PSA, et bien qu’il présente des limites, la plupart des urologues soutiennent son utilisation en tant que mécanisme d’alerte précoce pour la détection du cancer de la prostate. Lorsque le dépistage du PSA est utilisé, les hommes présentant un PSA élevé ou en augmentation peuvent faire l’objet d’une biopsie de la prostate. Les urologues réalisent généralement une biopsie de la prostate guidée par échographie transrectale (ETR) pour les patients à haut risque présentant un niveau d’APS élevé ou en augmentation et recueillent approximativement 10 à 12 échantillons de tissu par forage, conformément au traitement recommandé en vigueur.

Il est à noter que des résultats de PSA anormaux peuvent souvent être causés par des facteurs autres qu’un cancer, notamment une infection, une inflammation ou d’autres affections bénignes comme une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Cela amène à inclure beaucoup d’hommes non atteints de cancer parmi ceux qui font l’objet d’une biopsie de la prostate, c.-à-d. un dépistage du PSA faux positif. Cependant, en raison de la nature semi-aléatoire et limitée de l’échantillonnage de la prostate pendant la biopsie, beaucoup de cancers restent non détectés par un examen histopathologique. Des études menées par des leaders d’opinion en matière d’urologie et de pathologie rapportent que l’examen histopathologique initial de la biopsie de la prostate présente entre 20 et 30 % de risques de manquer la tumeur, c.-à-d. un taux faux négatif de la biopsie.

Parmi les 2 millions de biopsies de la prostate réalisées chaque année, moins d’un tiers permettent de détecter un cancer, cela en raison des résultats de PSA faux positifs. La plupart des hommes concernés auraient pu éviter une procédure de biopsie de la prostate douloureuse et invasive, avec les effets secondaires et les coûts associés.

SelectMDx pour le cancer de la prostate est un examen moléculaire exclusif basé sur l’urine des patients, qui offre une méthode de « biopsie liquide » non invasive pour identifier les risques des patients face au cancer de la prostate. Il permet de réduire les procédures inutiles de biopsie de la prostate avec leurs complications et leurs coûts concomitants et d’identifier les hommes qui présentent des risques élevés d’être atteints d’une maladie de haut grade et qui pourraient le plus bénéficier d’une détection précoce.

Validation analytique

Le dosage de SelectMDx a été validé de manière analytique et ses résultats ont été compilés pour être publiés. La validation analytique a consisté en une synthèse de la spécificité analytique, de la sensibilité analytique, des réactions croisées, des interférences, des limites de la quantification et de la détection, de la linéarité, des intervalles d’analytes mesurables, de la reproductibilité et de la répétabilité et de la robustesse des examens. Toutes les mesures ont répondu favorablement aux critères internes pour satisfaire à la validation analytique du dosage.

Performance clinique

Pour une performance clinique optimale de SelectMDx, un algorithme de biomarqueurs moléculaire a été élaboré et validé dans deux cohortes indépendantes prospectives utilisant des échantillons de premier jet d’urine post-TR recueillis dans différentes cliniques. Cet algorithme est fondé sur une combinaison de biomarqueurs d’ARNm et de paramètres cliniques traditionnels comme le PSA, la densité du PSA, le TR, l’âge et les antécédents familiaux de cancer de la prostate, et il est conçu pour permettre d’identifier les patients potentiellement atteints d’un cancer de la prostate de haut grade détecté par biopsie (SG ≥ 7). Les échantillons ont été recueillis après TR chez des hommes qui présentaient des niveaux de PSA sérique élevés (en conjonction avec des résultats de TR potentiellement anormaux ou des antécédents familiaux) et pour lesquels une biopsie de la prostate a été programmée suite à une suspicion de cancer de la prostate. La première cohorte de 519 échantillons a été utilisée comme dispositif de test pour l’élaboration du score de risque pour le cancer de la prostate, dispositif qui a été validé par la suite par une seconde cohorte d’échantillons d’urine provenant de 386 hommes. Le score de risque fondé sur le dosage d’ARNm de 2 gènes dans l’urine combiné avec les facteurs de risques cliniques traditionnels disponibles a abouti à une meilleure stratification des risques des patients en comparaison avec les méthodes actuelles de pratiques cliniques. Il permet de séparer les patients selon les chances qu’ils ont de ne pas avoir de cancer, d’avoir un cancer de faible grade ou d’avoir un cancer de haut grade.

Références:

  1. Van Neste et al, Detection of High-Grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score. European Urology 2016.
  2. Leyten et al, 2015, Clinical Cancer Research, 21-13, pg. 3061-3070. Identification of a Candidate Gene Panel for the Early Diagnosis of Prostate Cancer.
  3. Pfafll, 2001, Nucleic Acid research, 29-9, pg. 2002-2007. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR.
  4. Lucia et al, 2008, Cancer Prev Res, 167-173. Pathologic Characteristics of Cancers Detected in the Prostate Cancer Prevention Trial: Implications for Prostate Cancer Detection and Chemoprevention.
  5. Dijkstra et al, Validation of a New Urine Test for the Early Diagnosis of Clinically Significant Prostate Cancer. Proceedings from SIU 2015, MP0302, p10.
  6. Guidelines EAU (European Association of Urology: www.uroweb.org)
  7. Richtlijnen NVU (Nederlandse vereniging voor Urologen: www.nvu.nl)
  8. Guidelines NVU (Dutch Society of Urologists)

SelectMDx per il carcinoma prostatico

Permette di identificare i pazienti che presentano un rischio maggiore di sviluppare una malattia aggressiva, contribuendo in tal modo alla corretta selezione degli uomini per la biopsia della prostata.

SelectMDx fornisce la probabilità di rilevare il carcinoma prostatico alla biopsia e la probabilità di rilevare una malattia di alto o di basso grado, con un’area sotto la curva (AUC) di 0,88 (CI al 95%: 0,84-0,91).

Gli uomini esposti a un alto rischio possono trarre vantaggio dalla biopsia della prostata e da un’identificazione precoce:

High Risk Report

Gli uomini esposti a un rischio molto basso possono evitare procedure invasive non necessarie, sottoponendosi a follow-up e screening di routine. Il risultato indica una probabilità molto bassa di rilevare un carcinoma prostatico con punteggio di Gleason ≥ 7 mediante biopsia con un valore predittivo negativo del 98% e con un valore predittivo negativo del 99% per un carcinoma prostatico con punteggio di Gleason ≥ 8.

SelectMDx per il carcinoma prostatico è un dosaggio eseguito mediante reazione a catena della polimerasi in seguito a trascrizione inversa (RT-PCR) dopo l’esame rettale digitale, su campioni delle prime urine del mattino di pazienti con fattori di rischio clinico per il carcinoma prostatico per cui si sta valutando la necessità di una biopsia. Il test misura i livelli di acido ribonucleico messaggero (mRNA) dei biomarcatori DLX1 e HOXC6, utilizzando l’espressione di KLK3 come riferimento interno, al fine di facilitare la selezione dei pazienti da sottoporre a biopsia prostatica. Livelli maggiori di espressione di mRNA di DLX1 e HOXC6 sono associati a una maggiore probabilità di carcinoma prostatico di alto grado (punteggio di Gleason (GS) ≥ 7).

Background

Lo screening del PSA è diventato un argomento controverso nella comunità medica a causa delle preoccupazioni relative all’identificazione dei pazienti con carcinoma prostatico indolente e all’eccesso di trattamento, portando alla definizione di raccomandazioni mirate ad eliminarne l’utilizzo nello screening di routine per il carcinoma prostatico. Tuttavia, lo screening del PSA ha migliorato il rilevamento precoce del carcinoma prostatico, aumentando le probabilità di ricevere un trattamento curativo. Molti urologi sono preoccupati di un possibile ritorno all’era precedente al PSA, quando il rilevamento di un carcinoma prostatico avanzato era di gran lunga più comune. In alcuni casi, un ritardo nella diagnosi del carcinoma prostatico porterà a esiti inferiori e risulterà inevitabilmente in maggiori costi sanitari per un trattamento efficace di questi pazienti, nonché in una peggiore qualità della vita.

Nonostante la percezione negativa del test del PSA, la maggior parte degli urologi ne sostiene l’uso come meccanismo preventivo per il rilevamento del carcinoma prostatico, benché il test presenti chiaramente dei limiti. Quando viene utilizzato il PSA, gli uomini con un PSA alto o in aumento possono essere soggetti a biopsia prostatica. In genere gli urologi eseguono una biopsia prostatica ecoguidata con sonda transrettale (TRUS) per i pazienti ad alto rischio con un livello di PSA elevato o in aumento, ottenendo da 10 a 12 campioni tessutali con ago a scatto, in conformità allo standard di cura attuale.

È importante notare che un risultato anomalo del PSA può spesso essere causato da fattori diversi dal carcinoma, tra cui infezione, infiammazione o altre condizioni benigne, come un’iperplasia prostatica benigna (BPH). Ciò porta a includere molti uomini non affetti da carcinoma tra quelli sottoposti a biopsie prostatiche, ovvero a uno screening falso positivo del PSA. Tuttavia, a causa della natura semi-casuale e limitata del prelievo di campioni dalla prostata durante la biopsia, molti tipi di cancro non sono rilevati dall’esame istopatologico. Gli studi condotti da opinion leader in campo urologico e patologico segnalano che l’istopatologia iniziale delle biopsie prostatiche ha una probabilità compresa tra il 20% e il 30% di non rilevare un tumore, ovvero il tasso di falsi negativi della biopsia.

Delle quasi 2 milioni di biopsie prostatiche condotte ogni anno, meno di un terzo rileva un carcinoma a causa dei risultati falso positivi del PSA. La maggior parte di questi uomini avrebbe potuto evitare una procedura bioptica dolorosa e invasiva, associata a effetti collaterali e costi.

SelectMDx per il carcinoma prostatico è un test molecolare proprietario basato sull’urina che offre un metodo non invasivo a “biopsia liquida” per identificare il rischio di un paziente di sviluppare il carcinoma prostatico, contribuendo così a ridurre procedure bioptiche non necessarie e relative complicanze e spese concomitanti e a identificare gli uomini che presentano un rischio maggiore di sviluppare una malattia di alto grado e che possono trarre vantaggio da un rilevamento precoce.

Convalida analitica

Il dosaggio SelectMDx è stato soggetto a convalida analitica e i risultati sono stati compilati per la pubblicazione. La convalida analitica è composta da riepiloghi della specificità analitica, della sensibilità analitica, delle reattività incrociate, dell’interferenza, dei limiti di quantificazione e rilevamento, della linearità, dell’intervallo di analiti misurabili, della riproducibilità e ripetibilità e della validità del test. Tutte le misurazioni hanno soddisfatto i criteri interni per superare la convalida analitica del dosaggio.

Prestazioni cliniche

Per ottenere prestazioni cliniche ottimali con SelectMDx, è stato sviluppato un algoritmo sui biomarcatori molecolari, poi convalidato in due coorti prospettiche indipendenti utilizzando campioni post-DRE delle prime urine del mattino raccolti da più cliniche. Questo algoritmo è basato su una combinazione di biomarcatori mRNA e di parametri clinici tradizionali come PSA, densità del PSA, DRE, età e anamnesi familiare di carcinoma prostatico, ed è progettato per identificare i pazienti che presentano la probabilità di rilevamento di un carcinoma prostatico di alto grado alla biopsia (GS ≥ 7). I campioni sono stati prelevati dopo la DRE da uomini con livelli di PSA elevati nel siero (congiuntamente a una potenziale DRE anomala o anamnesi familiare) pianificati per la biopsia prostatica a causa del sospetto di carcinoma prostatico. La prima coorte di 519 campioni è stata utilizzata come training set per lo sviluppo del punteggio di rischio del carcinoma prostatico, successivamente convalidato in una seconda coorte di campioni di urine di 386 uomini. Il punteggio di rischio basato sul saggio bigenico dell’mRNA nelle urine, combinato con i fattori di rischio clinico tradizionali disponibili, è scaturito in una stratificazione sensibilmente migliore del rischio dei pazienti rispetto ai metodi attuali nella pratica clinica e identifica i pazienti con probabilità di non sviluppare il carcinoma prostatico oppure di sviluppare un carcinoma di basso grado o di alto grado.

Bibliografia:

  1. Van Neste et al, Detection of High-Grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score. European Urology 2016.
  2. Leyten et al, 2015, Clinical Cancer Research, 21-13, pg. 3061-3070. Identification of a Candidate Gene Panel for the Early Diagnosis of Prostate Cancer.
  3. Pfafll, 2001, Nucleic Acid research, 29-9, pg. 2002-2007. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR.
  4. Lucia et al, 2008, Cancer Prev Res, 167-173. Pathologic Characteristics of Cancers Detected in the Prostate Cancer Prevention Trial: Implications for Prostate CancerDetection and Chemoprevention.
  5. Dijkstra et al, Validation of a New Urine Test for the Early Diagnosis of Clinically Significant Prostate Cancer. Proceedings from SIU 2015, MP0302, p10.
  6. Guidelines EAU (European Association of Urology: www.uroweb.org)
  7. Richtlijnen NVU (Nederlandse vereniging voor Urologen: www.nvu.nl)
  8. Guidelines NVU (Dutch Society of Urologists)

SelectMDx voor prostaatkanker

Met deze test kan worden vastgesteld of patiënten een hoger risico lopen op een agressief ziekteverloop, reden waarom de test bruikbaar is bij de selectie van mannen voor een prostaatbiopsie.

Met de SelectMDx-test wordt de waarschijnlijkheid dat bij een biopsie prostaatkanker wordt vastgesteld en de waarschijnlijkheid van hooggradige tumor versus laaggradige tumor bepaald met een oppervlakte onder de ROC-curve (AUC-ROC) van 0,88 (95%-BI: 0,84-0,91).

Mannen met een hoog risico kunnen baat hebben bij een prostaatbiopsie en vroegtijdige vaststelling:

High Risk Report

Bij mannen met een heel laag risico kan worden volstaan met de gebruikelijke controleafspraken en controletesten en zijn invasieve ingrepen niet nodig. Het resultaat geeft aan dat de waarschijnlijkheid dat er bij een biopsie prostaatkanker met een Gleason-score van ≥7 of ≥8 wordt vastgesteld zeer laag is en met een negatieve voorspellende waarde van respectievelijk 98% en 99%.

SelectMDx voor prostaatkanker is een 'reverse transcriptase'-polymerasekettingreactietest (RT-PCR-test) die wordt uitgevoerd op een monster van de eerste portie van de urine (FVU) die na een rectaal toucher wordt geloosd door patiënten met klinische risicofactoren voor prostaatkanker die in aanmerking worden genomen voor een biopsie. Met de test wordt het gehalte van mRNA van de DLX1- en HOXC6-biomarker in de urine bepaald als hulpmiddel bij de selectie van patiënten voor een prostaatbiopsie, waarbij de concentratie van KLK3 (PSA) als interne referentie wordt gebruikt. Bij een hoger gehalte van mRNA van het DLX1- en HOXC6-gen is er sprake van een grotere kans op hooggradige (Gleason-score (GS) ≥7) prostaatkanker.

Achtergrond

De PSA-test is in de medische wereld een controversieel onderwerp geworden, met bezwaren zoals opsporing van patiënten met indolent prostaatkanker en overbehandeling, wat heeft geleid tot aanbevelingen om de PSA-test niet meer te gebruiken bij de standaard screening op prostaatkanker. De PSA-test heeft de vroegtijdige vaststelling van prostaatkanker echter verbeterd, met een bijbehorende grotere kans op curatieve behandeling. Veel urologen maken zich zorgen over een terugkeer naar de tijd van voor de PSA-test, toen er veel vaker gevorderde prostaatkanker werd vastgesteld. Een latere diagnose van prostaatkanker leidt in sommige gevallen tot slechtere resultaten en heeft onvermijdelijk grotere zorgkosten voor effectieve behandeling van deze patiënten tot gevolg alsook een lagere kwaliteit van leven.

Ondanks de bezwaren tegen de PSA-test zijn de meeste urologen voorstander van het gebruik van de test als middel om de ontwikkeling van prostaatkanker vroegtijdig op het spoor te komen, al is het duidelijk dat de test beperkingen heeft. Bij gebruik van de PSA-test kan er bij mannen met een hoge of oplopende PSA-concentratie een prostaatbiopsie worden uitgevoerd. Urologen voeren bij hoogrisicopatiënten met een hoge of oplopende PSA-concentratie gewoonlijk een transrectale echografie (TRUS) geleide dikkenaaldbiopsie uit, waarbij volgens de huidige richtlijnen ongeveer 10 tot 12 weefselmonsters worden afgenomen.

Overigens kan een afwijkende PSA-waarde vaak door andere factoren dan kanker worden veroorzaakt, waaronder infectie, ontsteking of andere goedaardige aandoeningen, zoals benigne prostaathyperplasie (BPH). Dat heeft tot gevolg dat er ook bij veel mannen die geen kanker hebben een prostaatbiopsie wordt uitgevoerd, d.w.z. als gevolg van fout-positieve PSA-testen. Omdat er bij een biopsie echter, tot op zekere hoogte, slechts op goed geluk monsters van prostaatweefsel kunnen worden genomen, worden veel gevallen van kanker niet vastgesteld bij histopathologische beoordeling. In onderzoeken van opinieleiders op urologisch en pathologisch gebied wordt verslag gedaan van een kans van 20% tot 30% dat een bestaande tumor niet wordt vastgesteld bij de aanvankelijke histopathologische beoordeling van de monsters van een prostaatbiopsie, d.w.z. een fout-negatief percentage van 20% tot 30% voor deze biopsieën.

Vanwege fout-positieve PSA-uitslagen wordt er slechts bij minder dan een derde van de bijna 2 miljoen prostaatbiopsieën die er elk jaar worden uitgevoerd kanker gevonden. Bij de meeste van de betreffende mannen was het niet nodig geweest een pijnlijke en invasieve biopsie uit te voeren en hadden de daaraan verbonden bijwerkingen en kosten kunnen worden vermeden.

SelectMDx voor prostaatkanker is een gepatenteerde moleculaire test op urine die voorziet in een niet-invasieve methode, een ‘vloeibare biopsie’, voor het vaststellen van het risico dat een patiënt loopt op prostaatkanker, waarmee het aantal onnodige prostaatbiopsieën met de daaraan verbonden complicaties en kosten kan worden verminderd en ook de mannen met een verhoogd risico op aanwezigheid van een hooggradige tumor, die de meeste baat kunnen hebben bij vroegtijdige vaststelling van zo'n tumor, kunnen worden opgespoord.

Analytische validatie

De SelectMDx-test is analytisch gevalideerd en de resultaten zijn samengesteld voor publicatie. De analytische validatie bestaat uit samenvattingen van de analytische specificiteit, analytische sensitiviteit, kruisreactiviteit, interferentie, kwantificatielimiet en detectielimiet, lineariteit, meetbereik van de analyt, reproduceerbaarheid en herhaalbaarheid en stabiliteit van de test. Alle bepalingen voldeden aan de interne criteria op basis waarvan de analytische validatie van de test als geslaagd kon worden beschouwd.

Klinische resultaten

Aan de hand van een prospectief onderzoek met twee onafhankelijke groepen van bij meerdere klinieken verkregen monsters van de eerste porties van na een rectaal toucher geloosde urine is omwille van optimale klinische resultaten met de SelectMDx-test een algoritme voor de moleculaire biomarkers ontwikkeld en gevalideerd. Dit algoritme is gebaseerd op een combinatie van de mRNA-biomarkers en traditionele klinische parameters zoals PSA-waarde, PSA-dichtheid, rectaal toucher, leeftijd en familieanamnese voor prostaatkanker en is bedoeld om er patiënten mee op te sporen bij wie er bij een biopsie waarschijnlijk hooggradige (GS ≥ 7) prostaatkanker wordt gevonden. De urinemonsters werden na een rectaal toucher verkregen bij mannen met een verhoogde serumconcentratie van PSA (samen met een mogelijk positief rectaal toucher of een positieve familieanamnese) en een geplande afspraak voor een prostaatbiopsie vanwege verdenking op prostaatkanker. De eerste groep monsters van 519 mannen werd gebruikt als trainingset voor de ontwikkeling van de score voor het risico op prostaatkanker, die vervolgens werd gevalideerd met een tweede groep monsters van 386 mannen. De risicoscore op basis van de urinetest op het mRNA van 2 genen, in combinatie met de beschikbare traditionele klinische risicofactoren resulteerde, in vergelijking met de huidige methoden in de klinische praktijk, in een significant betere stratificatie van het risico dat patiënten lopen, waarbij de patiënten werden gestratificeerd op basis van de waarschijnlijkheid van geen prostaatkanker, laaggradige prostaatkanker of hooggradige prostaatkanker.

Literatuurverwijzingen:

  1. Van Neste et al, Detection of High-Grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score. European Urology 2016.
  2. Leyten et al, 2015, Clinical Cancer Research, 21-13, pg. 3061-3070. Identification of a Candidate Gene Panel for the Early Diagnosis of Prostate Cancer.
  3. Pfafll, 2001, Nucleic Acid research, 29-9, pg. 2002-2007. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR.
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  6. Guidelines EAU (European Association of Urology: www.uroweb.org)
  7. Richtlijnen NVU (Nederlandse vereniging voor Urologen: www.nvu.nl)
  8. Guidelines NVU (Dutch Society of Urologists)